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HRD检测精准应用PARP抑制剂?最新ESMO官方建议来了

来源: 2020-10-19

如何规范使用HRD检测,精准应用PARP抑制剂,扩大获益人群?快来看看最新权威共识怎么说!

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在全球,每年被诊断为高级别浆液性卵巢、输卵管、腹膜癌(HGSC)的女性约有25万。肿瘤细胞减灭术以及以铂类/紫杉类为基础的联合化疗是其传统标准治疗方法,但平均5年生存率仅为30%。PARP抑制剂(PARPi)的出现,重塑HGSC复发和一线治疗格局。
 
同源重组缺陷(HRD)是HGSC的常见特征,并与PARPi治疗敏感性密切相关。HRD检测有助于优化PARPi在HGSC中的应用,筛选出PARPi最大获益人群。但目前检测方法不一,临床应用具有争议。
 
近期,欧洲肿瘤内科学会(ESMO)发布了最新“卵巢癌HRD和PARP抑制剂获益标志物检测建议”[1],就HRD检测在HGSC中的临床应用给出实用性建议。医学界小编就相关主要内容进行整理,供大家参考、学习。

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1  HRD检测定义

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虽然直接检测同源重组修复(HRR)基因是检测HRD的理想方法,但目前为止,临床应用以及临床研究中提到的HRD检测均指的是检测与HRD表型以及HRR缺陷相关的基因型(基因突变/甲基化或基因组瘢痕),而非HRR本身。大多数用于筛选PARPi获益人群的HRD检测也只是间接识别HRD癌症。(图1)

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图1. 通过HRD检测评估卵巢癌获益于PARPi的原理2FX帝国网站管理系统

A:采用现有检测方法确定为HRD阳性的肿瘤对铂类化疗和PARPi较为敏感,但耐药机制等因素的存在使得不能完全重叠。B:评估HRD标志物临床实用性和有效性的方法2FX帝国网站管理系统

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2  HRD检测方法

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目前,HRD检测方法主要有三类:① HRR基因检测;② 基因组瘢痕检测;③ 以及功能检测。2FX帝国网站管理系统

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HRD检测方法推荐意见总览2FX帝国网站管理系统

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HRR基因检测2FX帝国网站管理系统

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  • BRCA突变检测[胚系、肿瘤(胚系和体细胞)、体细胞]可有效筛选出PARPi治疗获益最大的卵巢癌患者,临床有效性较好;2FX帝国网站管理系统

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  • 目前尚无充足证据支持单个或非BRCA HRR基因检测预测PARPi获益的临床有效性;2FX帝国网站管理系统

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  • 目前尚无充足证据支持BRCA1或RAD51C启动子甲基化预测PARPi获益的临床有效性。2FX帝国网站管理系统

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基因组瘢痕检测2FX帝国网站管理系统

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  • 纳入GIS或LOH评分的HRD检测可筛选出BRCA野生型、铂敏感型患者,某些情况下最大化获益于PARPi;2FX帝国网站管理系统

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  • 目前尚无充足证据基于突变特征的全基因测序可预测PARPi获益的临床有效性;2FX帝国网站管理系统

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  • 临床前研究证据显示,基于突变特征的全基因测序可能在识别具有HRD的癌症(卵巢癌、前列腺癌胰腺癌乳腺癌)方面具有有效性。2FX帝国网站管理系统

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功能检测2FX帝国网站管理系统

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  • 目前尚无充足证据支持功能检测可有效预测PARPi治疗应答,但临床前研究结果显示功能检测在实时评估HRD方面具有一定的前景。功能检测联合HRR基因检测以及基因组瘢痕检测的潜力值得进一步研究探讨。2FX帝国网站管理系统

 

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HRD检测方法的关键证据总结见表1。2FX帝国网站管理系统

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表1. HRD检测关键证据概括2FX帝国网站管理系统

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注:GIS:基因组不稳定性评分;LOH:基因组杂合性缺失评分2FX帝国网站管理系统

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3  HRD检测临床应用

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HRD检测临床应用推荐意见总览2FX帝国网站管理系统

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  • 采用PARPi一线维持治疗的HGSC患者推荐常规进行胚系/体细胞BRCA突变检测;2FX帝国网站管理系统

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  • 一线维持治疗时,可采用基因瘢痕检测筛选PARPi无获益的野生型BRCA突变患者;2FX帝国网站管理系统

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  • 铂敏感复发患者维持治疗,可采用BRCA突变检测和基因瘢痕检测预测PARPi获益可能性。2FX帝国网站管理系统

 

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PARPis已获欧洲药品管理局(EMA)和/或美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于以下三种情况的HGSC治疗:2FX帝国网站管理系统

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(1)铂敏感晚期患者的一线维持治疗;2FX帝国网站管理系统

(2)铂敏感复发患者二线维持治疗;2FX帝国网站管理系统

(3)BRCA突变(奥拉帕利/卢卡帕利)或HRD检测阳性(尼拉帕利)HGSC二线及后线单药治疗。2FX帝国网站管理系统

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具体获批应用情况见表2。2FX帝国网站管理系统

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表2. PARP抑制剂在妇科恶行肿瘤中的应用获批情况2FX帝国网站管理系统
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注:OC:卵巢癌;FTC:输卵管癌;PPC:原发性腹膜癌2FX帝国网站管理系统

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4  总结:最佳HRD标志物仍需进一步研发

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肿瘤的不断发展和变化是精准治疗时代面临的一大挑战。现有的HRD检测方法难以提供实时、动态的数据,仅对样本获取的当时有效。无论是基因检测还是基因组瘢痕检测获得的均是过去的突变状态数据,而过去的突变状态可能并不能代表现阶段的同期状态。共识推荐:仍需研发更佳的HRD标志物以解决肿瘤不断演变的问题,提供实时的细胞/肿瘤细胞有效修复HRR相关 DNA损伤的情况。2FX帝国网站管理系统

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参考文献2FX帝国网站管理系统

[1] R.E.Miller, A.Leary, C.L.Scott, et al. ESMO recommendations on predictive biomarker testing for homologous recombination deficiency and PARP inhibitor benefit in ovarian cancer. Annals of Oncology. Available online 28 September 2020.2FX帝国网站管理系统